Η Α΄ Παιδιατρική Κλινική αποτελεί ιστορική συνέχεια της πρώτης Παιδιατρικής Κλινικής  του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, που ιδρύθηκε το 1942 αμέσως μετά την ίδρυση της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης.
Αρχικά η Πανεπιστημιακή Παιδιατρική Κλινική εγκαταστάθηκε το 1945 στο Θεαγένειο Νοσοκομείο, υπό την διεύθυνση του πρώτου Καθηγητή Παιδιατρικής Σόλωνα Βέρα, όπου παρέμεινε μέχρι το 1955, οπότε και μεταστεγάσθηκε στην νέα πτέρυγα του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ. Μετά την αποχώρηση  του Σ. Βέρα το 1957, η έδρα της Κλινικής ανατέθηκε προσωρινά στους καθηγητές Κ. Αλεξανδρίδη και Γ. Αναστασόπουλο μέχρι το 1963, οπότε εξελέγη τακτικός καθηγητής Παιδιατρικής ο Σπύρος Χαροκόπος. Το 1970 με την αποχώρηση του Σ. Χαροκόπου εκλέχθηκε καθηγητής ο Χρίστος Κασίμος.
Αρχικά η Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης ήταν η μοναδική Παιδιατρική Κλινική μέχρι το 1974, οπότε και ιδρύθηκε η Εκτακτη Αυτοτελής Εδρα Παιδιατρικής υπό την διεύθυνση της Καθηγήτριας Σεμίραμις Σκλαβούνου-Τσουρουκτσόγλου, που συστεγάζονταν με την Τακτική Εδρα Παιδιατρικής στην ίδια πτέρυγα του Νοσοκομείου «ΑΧΕΠΑ». Το 1977 η Τακτική Εδρα Παιδιατρικής μεταφέρθηκε  στο Νοσοκομείο «Αγία  Σοφία», το οποίο το 1988 συνενώθηκε με το «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο με την επωνυμία «Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο» Θεσσαλονίκης  και στη συνέχεια, το 1991, εγκαταστάθηκε μαζί με τα εργαστήρια και ειδικά τμήματά της στο κτίριο Δ΄ του Ιπποκρατείου, το οποίο ονομάσθηκε το 2001 κτίριο «Χρίστου Κασίμου»
 
Το 1986 με διϋπουργική απόφαση του Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας και του Υπουργείου Εθνικής Παιδείας και Θρησκευμάτων, συστήθηκαν 4 Παιδιατρικές και 2 Νεογνολογικές Κλινικές  στον Τομέα Υγείας του Παιδιού του Α.Π.Θ. Οι προϋπάρχουσες Τακτική Εδρα Παιδιατρικής μετονομάσθηκε σε Α΄ Παιδιατρική και η ΄Εκτακτη Αυτοτελής σε Β΄ Παιδιατρική Κλινική  του Α.Π.Θ., ενώ ιδρύθηκαν οι Γ΄και Δ΄ Παιδιατρικές Κλινικές που εγκαταστάθηκαν  στο «ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ» και «ΑΧΕΠΑ» αντίστοιχα.
 
Πρώτος διευθυντής της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής διετέλεσε ο Καθηγητής Χ. Κασίμος  που αποχώρησε το 1982 λόγω συνταξιοδότησης. Στη συνέχεια η διεύθυνση της Κλινικής ανατέθηκε στην Καθηγήτρια κ. Καίτη Μαλακά-Ζαφειρίου που παρέμεινε στη διεύθυνση της Κλινικής μέχρι συνταξιοδότησης το 2002, ακολούθησε η εκλογή από τα μέλη του Τομέα Υγείας του Παιδιού της Καθηγήτριας κ. Φλωρεντίας Κανακούδη-Τσακαλίδου που παρέμεινε  στη διεύθυνση της Κλινικής μέχρι συνταξιοδότησης το 2007 και η  εκλογή από τα μέλη του Τομέα Υγείας του Παιδιού της Καθηγήτριας κ. Μιράντα Αθανασίου-Μεταξά που παρέμεινε στη διεύθυνση της Κλινικής μέχρι συνταξιοδότησης το 2011. Σήμερα την διεύθυνση της Κλινικής ασκεί ο καθηγητής κ Φώτιος Παπαχρήστου μετά από εκλογή του από τα μέλη του Τομέα Υγείας του Παιδιού.